미토콘드리아 칼륨 통로의 약리학

1. 배경설명

미토콘드리아 칼륨 경로의 약리학은 이러한 경로가 세포 생리학의 조절에 포함될 수 있다는 가능성으로 인해 많은 연구 그룹의 관심을 끌었습니다. 미토콘드리아 칼륨 경로의 활성화는 보호 세포 메커니즘을 유도하는 반면, 미토콘드리아 경로의 억제는 세포 사멸을 유도합니다. 미토콘드리아 칼륨 경로의 약리학을 설명하는 두 가지 상충되는 주장이 있습니다. 첫째, 미토콘드리아 칼륨 경로의 약리학은 혈장 칼륨 경로에 대한 광범위한 실험을 기반으로 간단하고 쉽게 설명될 수 있습니다. 이것은 원형질막과 내부 미토콘드리아 막에서 큰 전도성 칼슘 조절 칼륨 채널을 차단하는 혈장 칼륨 채널 억제제인 ​​샤립도톡신에 의해 설명될 수 있습니다.

 

미토콘드리아 칼륨 경로의 약리학을 설명하는 두 번째 논거는 미토콘드리아 칼륨 경로의 약리학은 미토콘드리아가 약물에 대한 특이적이고 독특한 환경을 구성하기 때문에 복잡하고 어렵다는 것입니다. 이 환경은 높은 내부 막 전위와 알칼리성 기질에 의해 생성됩니다. 이 속성은 지방 약물과 양전하 약물의 축적을 촉진합니다. 알칼리성 기질은 미토콘드리아에서 약산의 축적을 촉진합니다. 이러한 유형의 약물 축적은 미토콘드리아 칼륨 경로의 조절로 인한 미토콘드리아 기능의 변화를 잘못 해석할 수 있지만 이는 부작용일 뿐입니다. 또한, 미토콘드리아 칼륨 채널은 혈장 단백질과 강하게 상호작용하는 것으로 알려진 약물에 대해 낮은 친화도를 가질 수 있습니다. 이러한 상황은 췌장 베타 세포의 원형질막에 고친화성 수용체가 있고 미토콘드리아 막에 저친화성 수용체가 있는 ATP 조절 채널 글리부라이드의 억제제로 설명할 수 있습니다.

 

2. 미토콘드리아 내막의 칼륨 통로

2.1. 미토콘드리아 ATP 조절 칼륨 채널

원형질체 ATP 조절 칼륨 채널은 인체에 널리 분포되어 있습니다. 심근세포에서 처음 기술되었으며 골격근 및 췌장과 같은 다른 조직에도 존재합니다. 후자의 경우 인슐린 분비를 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. KATP 채널은 현지화에 따라 다른 구조와 소단위 구성을 가질 수 있습니다. 이는 일반적으로 K+ 선택적 및 기공 형성 Kir6.X 서브유닛 및 설포닐 수용체 서브유닛으로 구성됩니다. 예를 들어 육종에서 발견되는 KATP 채널은 4개의 Kir6.X로 구성됩니다. KATP 채널은 ATP에 의해 억제됩니다. 따라서 세포질에서 ATP/ADP 비율을 감지하여 세포 대사를 막 전위와 연결하는 독특한 능력을 가지고 있습니다. ATP 조절 칼륨 채널은 세포 내 구획에도 존재합니다.

 

이 단백질의 미토콘드리아 동종효소는 실제로 IMM에 기술된 최초의 칼륨 채널입니다. 따라서 mitoK에 대한 문헌은 ATP에서 상대적으로 크지만 이 단백질 연구의 거의 모든 측면은 논란의 여지가 있습니다. IMM에서의 존재조차도 때때로 의문을 제기합니다. 그러나 대부분의 연구자들은 이 단백질이 비록 적은 수이지만 미토콘드리아 생리학에서 중요한 역할을 한다는 데 동의합니다. 그것은 허혈/재 이식 전제 조건에 관련된 것으로 알려져 있습니다. mitoK의 전도도 전기생리학적 실험에 의해 계산된 ATP는 아래와 같이 저자마다 크게 다릅니다. Inoue et al.은 9-10 pS를 보고한 반면 Kicinska et al.은 166 pS의 값을 설정했습니다. 미토콘드리아 칼륨 채널의 약리학적 불일치에 대한 지침은 이러한 채널의 상승 작용에 의해 부분적으로 설명될 수 있습니다. ATP는 커뮤니티에서 발생하고 작용하는 경향이 있습니다.

 

2.2. 미토콘드리아 칼슘 조절

칼륨 경로 세 가지 유형의 칼륨 채널은 IMM에서 칼슘 이온에 의해 조절됩니다. 칼륨 이온 전도도에 차이가 있습니다. 따라서 채널은 큰(BKCa), 중간(IKCa) 또는 작은(SKCa) 칼륨 전도도를 갖는 것으로 분류됩니다. IKCa 채널은 원래 SKCa 클래스(SK4)에 포함되었습니다. 그러나 비교적 높은 전기 전도성으로 인해 결국 일종의 독립적인 칼륨 채널로 업그레이드되었습니다. 그러나 SKCa 및 IKCa 채널은 많은 구조적 및 약리학적 특징을 공유합니다.

 

2.3 미토콘드리아 전압 조절 칼륨 채널

전압 개폐 칼륨 채널(Kv)은 동물에서 발견된 가장 큰 칼륨 채널 그룹입니다. 그들은 12개의 범주로 나뉘며 40개 이상의 다른 단백질을 포함합니다. 따라서 IMM에도 존재한다는 것은 놀라운 일이 아닙니다. 사실 우리는 IMM에 보고된 전압 개폐 칼륨 채널의 수가 미래에 증가할 것으로 예상합니다.

 

2.4. 2기공 도메인 mitoTASK3 채널

TASK3 채널(K2P9.1)은 미토콘드리아 칼륨 채널 중에서 독특한 구조를 가지고 있습니다. 1990년대 후반에 발견된 대규모 칼륨 경로에 속합니다. 이 채널의 기공 형성 소단위는 2개의 기공 도메인과 4개의 막횡단 도메인으로 구성됩니다. 기능 채널은 기공 형성 소단위의 이량체화 시 조립됩니다. TASK3 채널은 신경계, 특히 소뇌의 원형질막에서 주로 발현됩니다. 이 채널은 세포외 산화, 아라키돈산 및 포르볼-12 미리스테이트 13-아세테이트에 의해 억제됩니다. mito TASK3 채널의 발현은 비악성 케라티노사이트 및 흑색종 세포의 인간 피부 유래 세포주에서 보고되었습니다. Mito TASK3에 대한 우리의 지식은 매우 제한적이지만 약 80pS의 전도도를 가진 수정 속성이 있다는 것을 알고 있습니다. Mito.TASK3 채널에 대한 보고는 거의 없으며 이 채널의 변조기는 하나만 보고됩니다. 리도카인은 유사분열을 억제하는 것으로 나타났습니다.

 

2.5. 미토콘드리아 칼륨 채널 조절제의 치료 용도 및 독성 미토콘드리아 칼륨 채널

약리학의 기술적 측면을 고려할 때 혈장 칼륨 채널 약리학보다 훨씬 어렵다는 것을 기억해야합니다. 가장 어려운 작업은 약물을 미토콘드리아에 전달하는 것입니다. 첫째, 우리가 선택한 약물은 살아있는 세포의 온전한 원형질막을 통과할 수 있는 작은 지용성 분자여야 합니다. 이것은 이 채널의 거의 모든 펩티드 억제제를 온전한 세포, 조직 또는 전체 유기체에 대한 연구에서 쓸모없게 만듭니다. 둘째, 이상적으로는 약물이 미토콘드리아에 축적됩니다. 이것은 활성화된 미토콘드리아 기질이 음전하를 띠고 세포질보다 더 염기성이기 때문에 화합물이 양전하를 띠면 달성될 수 있습니다. 미토콘드리아 칼륨 채널 조절제의 적용은 종종 원형질막 채널의 활성을 변경한다는 것을 기억하는 것도 중요합니다. 따라서 미토콘드리아 및 원형질 채널의 조절로 인해 이러한 효과를 구별하기가 어렵습니다.

 

이 경우 실험은 손상되지 않은 세포 대신 분리된 미토콘드리아로 수행하거나 미토콘드리아 칼륨 경로의 보다 특정한 조절자를 사용하여 수행할 수 있습니다. 그러나 칼륨 채널 조절제와 관련된 가장 큰 문제는 심각한 부작용입니다. 예를 들어, mitoBKCa 채널 스위처 NS1619는 특정 채널 활성화 특성 외에도 ER Ca2+-ATPase, 복합체 I 등과 같은 다른 단백질의 기능을 변경하는 것으로 나타났습니다. ATP 합성 효소는 내피 세포의 생리학에 중대한 영향을 미칩니다. 마찬가지로, 동일한 경로의 억제제인 팍실린(paxillin)은 고립되고 활기찬 미토콘드리아 해리를 방해하기보다는 해리하는 것으로 나타났습니다. 미토콘드리아 칼륨 채널 조절제의 부작용 문제는 이전 연구에서 철저히 검토되었습니다. 다행히도 칼륨 채널 조절제의 많은 부작용을 피할 수 있습니다.

 

약물이 사용하기에 상대적으로 안전한지 여부를 결정하는 핵심 요소는 농도입니다. 일반적인 규칙이 있습니다. 가능한 가장 낮은 농도의 약물을 사용하십시오. 단일 채널 또는 IMM의 평면 지질 이중층에서 수행되는 전기 생리학적 실험의 경우, 약물은 종종 손상되지 않거나 천공된 미토콘드리아에서 테스트할 때보다 더 작은 농도로 사용될 수 있습니다. 분리된 미토콘드리아의 경우 채널 단백질로의 약물 진입이 다소 제한적이기 때문입니다. 채널 활동에 영향을 미치지만 부작용을 최소화하기에 충분히 낮은 최적의 농도 범위를 정의하기 위해 각 조절제에 대한 용량 반응 실험이 강력히 권장됩니다. 표 2는 가장 잘 연구된 두 가지 미토콘드리아 칼륨 채널인 mitoKATP 및 mitoBKCa의 선택된 조절제의 권장 농도를 나열합니다. 나머지 6개의 미토콘드리아 칼륨 채널 조절제에 대해 우리는 실험에서 최적 농도에 대한 조언을 피했습니다. 우리는 이러한 경로의 약리학에 대한 광범위한 문헌이 여전히 충분하지 않다고 생각합니다. 이 시점에서 우리가 권장할 수 있는 것은 사용된 각 조절제에 대한 최적의 농도 범위를 선택하기 위해 용량-반응 실험을 수행하는 것입니다.