심장 지연 정류기 칼륨 채널

80개 이상의 인간 K+ 채널 관련 유전자가 복제되고 특성화되었습니다. 이온 채널을 암호화하는 많은 cDNA가 포유동물의 심장에서 복제되었기 때문에 복제된 K+ 채널 소단위를 특정 내인성 전류에 할당하는 것은 어렵습니다. 12개 이상의 심장 K+ 전류 중 두 가지 유형의 전압 개폐 K+ 채널이 재분극을 결정하는 데 중요한 역할을 합니다. 지연 정류기 IK의 두 가지 구성 요소는 활성화 역학에 따라 빠르게 활성화되는 구성 요소와 느리게 활성화되는 구성 요소로 구분됩니다.

 

1. IKR 전류의 분자 기반

1.1. IKr 채널의 위상

IKR의 분자적 기초는 KCNH2가 LQTS의 형태와 연관될 때 드러납니다. KCNH2 채널의 토폴로지는 6개의 막횡단 도메인을 포함하는 알파 서브유닛의 동종사량체라는 점에서 많은 전압 개폐 채널의 토폴로지와 유사합니다. 양전하 클러스터는 S4 도메인에 위치하며 추정되는 활성화 전압 센서 역할을 합니다. 막횡단 나선 5와 6 사이의 재진입 기공 루프는 K+ 선택적 기공의 "시그니처 시퀀스"의 약간 수정된 버전을 포함합니다.

 

다른 전압 개폐식 K+ 채널의 구조-기능 분석에 따르면, 각 기능적 KCNH2 채널은 중앙 수용 기공을 둘러싸는 4개의 하위 단위인 "선택성 필터"로 구성되며, 그 중 바깥쪽 1/3은 4개의 하위 단위로 구성되어 간격이 좁습니다. 2/3는 카르복시-할로겐 배열에 있습니다. S6 도메인의 욕조는 모공의 내측 전방 정맥을 형성합니다. KCNH2에 의해 인코딩된 채널은 내부 정류, 마이크로몰 La3+ 차단 및 E4031 및 도페틸리드와 같은 인터술포닐리드 항부정맥제에 의한 특정 차단을 포함하여 IKr의 주요 기능 및 약리학적 특성을 재검토했습니다. 그러나 게이팅, 외인성 K+ 제어 및 편심성 부정맥에 대한 민감성 측면에서 이종 발현 시스템에서 고유 IKr 및 KCNH2 유도 전류 사이에는 분명한 차이가 있습니다. 이러한 데이터는 고유 IKr 전류를 재생성하기 위해 KCNH2와 조립하는 조절 서브유닛의 존재를 시사합니다.

 

1.2. 심장에서 IKR의 생리적 역할

빠르게 활성화되는 지연된 정류기 전류는 E-4031 및 dofetilide와 같은 클래스 III 부정맥 약물에 의한 활성화 역학 및 차단 감도에 의해 천천히 활성화되는 구성 요소와 구별될 수 있습니다. IKr의 중요한 특징은 내부 정류 특성으로, 이는 양의 전압 채널을 통한 외부 전류를 제한하여 활동 전위 안정기를 유지하는 데 필요한 내부 전류의 양을 줄입니다. IKr 동기화에 대한 자세한 운동학적 연구는 내부 수정이 빠른 비활성화로 인한 것임을 밝혔습니다. 다른 많은 K+ 채널의 C형 비활성화와 달리 IKr 비활성화는 고유한 전압 의존성으로 인해 고유한 것으로 보입니다.

 

IKr 채널은 탈분극 동안 닫힌 상태에서 열린 상태로 활성화되지만 매우 빠르게 비활성화되므로 외부로 흐르는 전류가 거의 없습니다. KCNH2 채널은 닫힌 상태에서 직접 비활성화할 수도 있습니다. 두 경로 모두의 비활성화는 탈분극 동안 비활성화 상태에서 IKr 채널의 축적으로 이어집니다. 그런 다음 재분극 중에 채널이 다시 열리거나 열린 상태를 통해 비활성화된 상태에서 복구되면 채널이 처음으로 다시 열립니다. IKr(I→C)의 비활성화 속도는 다른 심장 K+ 채널에 비해 느립니다. 이러한 독특한 채널 특성은 심장 활동 전위의 3상 재분극 동안 IKr 전류를 생성합니다.

 

1.3. IKR 격리를 위한 구조적 기반

IKr은 특이적이고 강력한 III급 항부정맥제인 메탄설폰아닐리드의 주요 표적이다. IKR 채널은 또한 심장 및 비심혈관 질환을 치료하는 데 사용되는 화학 구조가 다른 다양한 약물에 의해 차단될 수 있습니다. 최근 연구는 KCNH2 채널에 대한 약물 내성의 분자적 기초를 설명하고 IKR 채널의 구조-기능 관계에 대한 추가 통찰력을 제공했습니다. KCNH2 차단의 생물물리학적 특성은 별개의 상태 종속 차단 메커니즘과 일치합니다. 메타술톤을 포함한 대부분의 IKr 차단제는 막의 세포내 쪽에서 약물 결합 부위로 들어갑니다.

 

약물이 통로 전정 내에 위치한 고친화성 결합 부위에 들어갈 때 결합은 주로 통로의 열린 상태를 통해 발생합니다. 기공 내부에 들어가면 IKr 차단제가 선택성 필터와 활성화 게이트 사이의 채널 중앙 루멘에 결합합니다. 일부 포르마닐리드의 분리는 재분극 동안 활성화 게이트가 닫히기 때문에 음의 전압에서 매우 느리고 불완전합니다. 일단 약물이 채워지고 적절한 크기가 되면, 채널이 다시 열리지 않는 한, 막힘은 음성 약물을 사용하더라도 거의 되돌릴 수 없습니다. 이 "약물 트랩" 가설은 최근 과분극에 반응하여 열리는 돌연변이 KCNH2 채널을 사용하여 확인되었습니다. 음의 전압에서 채널을 다시 열면 수용체에서 약물 MK-499가 방출되는 것으로 나타났습니다.

 

KCNH2 채널의 두 가지 구조적 특징은 독특한 약리학적 특성에 기여합니다. (1) KCNH2의 내부 접합부 부피는 대부분의 다른 전압 개폐식 K+ 채널의 부피보다 큽니다. (2) 전방 채널 정맥을 향한 S6 도메인에 위치한 두 개의 방향족 잔기가 접합부의 일부를 형성합니다. 내부 머플러가 있습니다.